ד"ר תהילה קייסמן-אלבז - נוירוכירורגית אונקולוגית

גליובלסטומה (GBM) - גידול מוח ממאיר ואלים במיוחד

גליובלסטומה (Glioblastoma), הידוע גם בשם גליובלסטומה רב-צורנית (Glioblastoma Multiforme) או בקצרה – GBM, הינו הגידול האגרסיבי והקטלני ביותר מבין גידולי מוח ממשפחת הגליומות (Glioma). גליובלסטומה מהווה כ-15% מכלל גידולי המוח הראשוניים וכ-40-50% מסך כל גידולי המוח הממאירים (סרטניים).

מקורו של הגידול הוא בתאי גליה (Glia), התאים התומכים של המוח וחוט השדרה, ובאופן ספציפי בעיקר מתאים הנקראים אסטרוציטים (Astrocytes), תאים הממלאים תפקיד מרכזי בשמירה על שלמות מחסום הדם-מוח, באספקת חומרים מזינים לנוירונים ובתיקון הרקמה המוחית לאחר פגיעה. גליובלסטומה מתפתח בעיקר בהמיספרות המוחיות אך לעיתים גם באזורים אחרים במוח או אף בחוט השדרה. בניגוד למנינגיומה (Meningioma), שהוא גידול חיצוני אשר נובע מן השכבות אשר עוטפות את רקמת המוח, גליובלסטומה הינו גידול תוך מוחי – הנובע מרקמת המוח, כלומר, מתאי המוח עצמם.

לגליובלסטומה מספר מאפיינים ייחודיים שהופכים את הגידול לקטלני ולקשה במיוחד לטיפול:

יכולת התפשטות מהירה: קצב חלוקת התאים מהיר במיוחד במידה שגורמת לכך שנפח הגידול גדל בממוצע כ-1-2% ביום, כלומר שהגידול מכפיל את נפחו תוך שבועות בודדים – עובדה התורמת להופעתם הסוערת של תסמיני הגידול.
חדירות ופולשנות (Invasiveness): הגידול מתאפיין ביכולתו לחדור ולפלוש עמוק לתוך לרקמת המוח הבריאה שמסביבו. לגידול אין גבולות ברורים, הוא אינו “מובחן” או נפרד מרקמת המוח הבריאה כמו גידולים אחרים (לדוגמה גרורות מוחיות) אלא מפוזר (diffusive) ובכך מקשה על הסרתו המלאה. השאריות המיקרוסקופיות ש(תמיד) נותרות מהוות את הבסיס להישנות הגידול.
יצירת כלי דם חדשים (Angiogenesis): גליובלסטומה מתאפיין ביכולת גבוהה במיוחד לייצור כלי דם חדשים המבטיחים אספקת דם רציפה לגידול בכך מאפשרים את גדילתו והתפשטותו המהירה.
שונות והטרוגניות: גליובלסטומה הינו גידול המתאפיין במגוון רחב של מוטציות גנטיות, הן בתאי הגידול והן במיקרוסביבה הנוצרת סביבו. שונות זו, יחד עם מהירות החלוקה של תאי הגידול, מאפשרת לגידול להתגבר על מרבית הטיפולים הקיימים שאינם הסרה כירורגית.

גליובלסטומה הינו גידול עם פרוגנוזה רעה במיוחד – כמחצית מהחולים ישרדו כ-15 חודשים בממוצע מאבחון תחת הטיפול המיטבי וכ-7% בלבד יחיו לאחר 5 שנים (ראו הרחבה בהמשך) – והטיפולים הקיימים מתמקדים בניסיון לדחות את הישנות הגידול ולהאריך את חיי המטופלים תוך כדי שמירה על איכות חייהם לאחר האבחון ככול שניתן. יחד עם זאת, קיימת התקדמות רבה בהבנה המדעית והקלינית של מאפייני הגידול ומחקר מקיף ורב-תחומי, לרבות בישראל, נותן מקום לאופטימיות לגבי הבשלתם של טיפולים חדשים בשנים הקרובות.

כנוירוכירורגית אונקולוגית, הטיפול בגליובלסטומה הינו המאתגר ביותר מבין מגוון המחלות בהן אני מטפלת. הצורך לתת את הטיפול הטוב ביותר בידיעה שאין ביכולתי לרפא את המחלה ושהישנותה היא בלתי נמנעת, מצריכה איזון עדין בין היבט קליני מורכב ביותר לבין המחויבות לאנושיות וחמלה אל מול מטופלים ובני משפחתם המתמודדים עם מצב בלתי אפשרי. הטיפול בכל מקרה של גליובלסטומה הינו שונה וייחודי ומטרתו להתאים את הטיפול הטוב ביותר למטופל הספציפי, למצבו ולרצונותיו.

סיווגים

ארגון הבריאות העולמי (WHO) מסווג את הגליובלסטומה כגליומה דרגה 4 – הדרגה הגבוהה והממארת ביותר של גליומות – גידולים הנובעים מתאי גליה במוח או בחוט השדרה. מבחינה היסטורית, גליובלסטומה סווג לראשוני (Primary) או משני (Secondary) בהתאם למופעו הקליני ומקורו המשוער. עם זאת, החל מ-2021, סיווג CNS5 של WHO לגידולים במערכת העצבים המרכזית זנח את הטרמינולוגיה הזו לטובת גישה אובייקטיבית ורלוונטית יותר מבחינה ביולוגית – במיוחד בהקשר למוטציה ספציפית ב-Isocitrate dehydrogenase (IDH).

על פי הסיווג החדש, מה שהוגדר לאורך השנים כגליובלסטומה הופרד לשתי קטגוריות עיקריות בהתבסס על סטטוס המוטציה שלהן ב-IDH:

גליובלסטומה, IDH-wildtype (כ-90% מהמקרים): קטגוריה זו מתאימה להגדרה ההיסטורית של גליובלסטומה ראשונית ומייצגת את הצורה הנפוצה והאגרסיבית ביותר של גליובלסטומה. גידולים אלה חסרים את המוטציה ב-IDH והם מתרחשים בדרך כלל באופן ספורדי, ללא עדות לגליומה קודמת בדרגה נמוכה יותר.
אסטרוציטומה דרגה 4, IDH-mutant (כ-10% מהמקרים): קטגוריה זו מתאימה להגדרה של גליובלסטומה משנית. “גליובלסטומה” זו (שעכשיו איננה טכנית גליובלסטומה) נושאת את המוטציה ב- IDH ולעתים קרובות הינה בעלת פרוגנוזה טובה יותר משמעותית בהשוואה לקטגוריה הראשונה. גידול מסוג זה עשוי לנבוע מהתקדמות של גליומה ידועה בדרגה נמוכה יותר, כגון אסטרוציטומה אנאפלאסטית (Anaplastic Astrocytoma).

בהעדר מידע על ממאירות קודמת מדרגה נמוכה יותר, קשה לקבוע בוודאות את הסיווג המדויק של הגליובלסטומה ללא מידע היסטולוגי המתקבל בבחינה פתולוגית של רקמת הגידול לאחר שזו הוסרה בניתוח או נדגמה בביופסיה.

שכיחות ומאפיינים אפידימיולוגים

גליובלסטומה מהווה כ-15% מכל גידולי המוח החדשים המאובחנים מדי שנה וכ-40-50% מגידולי המוח הממאירים. השכיחות האופיינית, מתוקננת על פי גיל, עומדת על מעט יותר מ-3 חולים חדשים בשנה לכל 100,000 איש. מוערך שבישראל מאובחנים כל שנה כ-150-250 חולי גליובלסטומה חדשים. שכיחותו של סרטן זה נמוכה משמעותית מסוגי סרטן אחרים אך איננה נחשבת “נדירה” מאוד.

גליובלסטומה יכולה להופיע בכל גיל, לרבות אצל ילדים, למרות שהיא בעיקר מחלה של מבוגרים. שכיחות הגליובלסטומה עולה באופן משמעותי עם הגיל, עם גיל חציוני באבחון של 64 שנים.

בשונה ממנינגיומה, גליובלסטומה מציגה דומיננטיות גברית ביחס של 1.6:1 לעומת נשים (כלומר על כל 100 נשים המאובחנות עם גליובלסטומה, יאובחנו 160 גברים). הסיבות להבדל זה אינן מובנות במלואן, אך גורמים הורמונליים וחשיפות סביבתיות הוצעו כתורמים פוטנציאליים.

גורמי סיכון

מרבית מקרי הגליובלסטומה הינם אקראיים ומתרחשים ללא נטייה גנטית תורשתית ידועה או קשר סיבתי לגורמים סביבתיים. גורמי הסיכון הקשורים להתפתחות גליובלסטומה אינם מבוססים דיים למרות שנבדקו באופן מעמיק. עם זאת, מספר גורמי סיכון פוטנציאליים זוהו באמצעות מחקרים אפידמיולוגיים לאורך השנים:

חשיפה לקרינה מייננת: בדומה למנינגיומה, חשיפה לקרינה מייננת, במיוחד בגיל צעיר, מעלה את הסיכון לפתח גליובלסטומה בשלב מאוחר יותר בחיים. גורם סיכון זה רלוונטי במיוחד עבור אנשים שטופלו בקרינה לגידול מוח אחר או לוקמיה בילדות.
נטיות גנטיות: תסמונות גנטיות מסוימות מגבירות את הסיכון ללקות בגליובלסטומה, אם כי באופן פחות נפוץ מאשר בסוגים אחרים של גידולים. אלה כוללים מצבים כמו תסמונת Li-Fraumeni, תסמונת Turcot ובמידה פחותה, נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1).
חשיפה תעסוקתית או סביבתית: למרות שהראיות אינן חד משמעיות, חשיפה לכימיקלים מסוימים כמו חומרי הדברה, נפט, גומי סינתטי וויניל כלוריד במיוחד (כימיקל תעשייתי המשמש בעיקר לייצור הפולימר PVC) עלולה להוות גורם סיכון לגליובלסטומה.

בניגוד למנינגיומה, אין ראיות הקושרות השמנה, היבטים הורמונליים או הריון לסיכון ללקות בגליובלסטומה. בנוסף, אין ראיות ברורות המצביעות על כך ששימוש בטלפון סלולרי מגביר את הסיכון לגליובלסטומה, בדומה למה שרואים בסוגי סרטן מוח אחרים. חבלת ראש טראומטית (בעיקר חודרת) הינה גורם סיכון שנוי במחלוקת בשלב זה ועתיד להיבדק לעומק במחקרים עתידיים.

תסמינים אופייניים

בשל קצב הגידול המהיר, תסמיני הגליובלסטומה הינם לעתים קרובות פתאומיים וסוערים יותר בהשוואה לאלו הנגרמים על ידי גידולי מוח אחרים. התסמינים הנובעים מגליובלסטומה מתעוררים כאשר מסת הגידול מתחילה להפעיל לחץ על אזורי מוח סמוכים או משבשת את תפקוד המוח התקין באמצעות התפשטותו הפולשנית לרקמת המוח התקינה.

גליובלסטומה יכול לעורר מגוון רחב של תסמינים וליקויים נוירולוגיים האופייניים לגידולי מוח אגרסיביים. אלו יכולים לכלול כאבי ראש עזים, בחילות והקאות (לעתים קרובות גרועות יותר בשעות הבוקר המוקדמות ואף להעיר משינת הלילה), חולשה או שיתוק בחלקים בגוף, פרכוסים, שינויים קוגניטיביים ואישיותיים, קשיי דיבור, הפרעות בשפה, בזיכרון והפרעות ראייה. התסמינים הספציפיים תלויים במידה רבה במיקום ובגודל הגידול בתוך רקמת המוח, כמו גם במידת החדירה והדחיסה של רקמת המוח.

הופעת תסמינים מהירה ואינטנסיבית, עשויה להוביל לאבחון ראשוני מהיר יותר של גליובלסטומה בהשוואה לגידולים הגורמים לתסמינים עדינים יותר. עם זאת, ההתקדמות המהירה גורמת לכך שחלון הזמן להתערבות יכול להיות מוגבל.

פרופיל מולקולרי וגנים רלוונטיים ידועים

גליובלסטומה מאופיין בפרופיל מולקולרי מורכב ומגוון שעשוי להשפיע באופן משמעותי על האבחנה, גישות הטיפול, הפרוגנוזה ותוצאות ההישרדות. התקדמות המחקר הבסיסי והקליני של גליובלסטומה מאפשר לנסות ולפתח טיפולים ממוקדים בהתאם לאופיו המולקולרי המדויק של הגידול.

אחד הסמנים המולקולריים הרלוונטיים ביותר מבחינה קלינית בגליובלסטומה הוא מצב המתילציה של מקדם הגן MGMT (O^6-methylguanine-DNA-methyltransferase) – , אנזים המתקן DNA פגום בתאים. כאשר קיימת מתילציה בגן MGMT, חלבון התיקון אינו עובד באופן אפקטיבי. במקרה כזה, הכימותרפיה הניתנת באופן סטנדרטי לטיפול בגליובלסטומה, תמודל (Temozolomide – TMZ), הפוגעת בתאי הגידול באמצעות פגיעה ב-DNA שלהם, יעילה יותר ותאי הסרטן מסוגלים פחות לתקן את הנזק הנגרם להם כתוצאה מהטיפול הכימותרפי. מטופלים עם מתליציה בגן ה-MGMT מהווים כ-40-50% מכלל החולים בגליובלסטומה. מטופלים אלו מגיבים בדרך כלל טוב יותר לטיפול כימותרפי ושיעור הישרדותם החציוני עולה משמעותית.

מוטציות בגנים של Isocitrate dehydrogenase (IDH), במיוחד IDH1 ו-IDH2, נצפות בדרך כלל בגליובלסטומה משנית המתפתחת מגליומה בדרגה נמוכה יותר (כאמור, על פי הסיווג החדש של ה-WHO גידולים אלו אינם מוגדרים יותר כגליובלסטומה אלא כאסטרוציטומה דרגה 4). מוטציות IDH קשורות בדרך כלל לפרוגנוזה טובה יותר בהשוואה לגליובלסטומה ללא מוטציות ב-IDH.

גליובלסטומה מציג לעתים קרובות שינויים גנטיים בקולטנים של פקטורי גדילה, כגון הקולטן של גורם הגדילה של האפידרמיס (EGFR) והקולטן לגורם גדילה שמקורו בטסיות (PDGFR). מוטציות או הגברת הפעילות בקולטנים אלו עלולות להוביל לגידול תאים בלתי מבוקר ולתרום להתפשטות הגידול ולהגביר את יכולת פלישתו לרקמה הסובבת. טיפולים ממוקדים שמטרתם לעכב את הקולטנים הללו או את מסלולי האיתות שלהם במורד הזרם נחקרו כאפשרויות טיפול פוטנציאליות לגליובלסטומה ונמצאו כבעלי יעילות מוגבלת ולכן, בשלב זה, לא נכנסו כחלק מפרוטוקול הטיפול.

שינויים בגנים מדכאי גידולים כמו TP53 ו-PTEN, כמו גם מוטציות במקדם של הגן TERT (המעורבים בהארכת טלומרים ובאלמוות תאי), נצפים בדרך כלל בגליובלסטומה ועשויים לתרום להתנהגותו האגרסיבית של הגידול.

חשוב שמטופלים עם גליובלסטומה ישאלו את הרופא המטפל לגבי המאפיינים הגנטיים והמולקולריים של הגידול שכן אלו עשויים להשפיע על הפרוגנוזה ואופי הטיפול המומלץ.

אבחון

כאשר מופיעים תסמינים שיכולים להצביע על גידול במוח בכלל או גליובלסטומה בפרט, מתחיל תהליך אבחון מקיף, הכולל היסטוריה רפואית מפורטת ובדיקה נוירולוגית. הדמיה מוחית, במיוחד MRI (הדמיית תהודה מגנטית), ממלאת תפקיד מרכזי באבחון גליובלסטומה. גליובלסטומה מציג לעתים קרובות תמונה מאוד ברורה וייחודית ב-MRI, המאופיינת בצורה לא סדירה ובאזור מרכזי של נמק (Necrosis) המוקף בטבעת של רקמת גידול הקולטת את חומר הניגוד המוזרק בעת ביצוע הבדיקה. נוירוכירורג או רדיולוג מיומנים יכולים לאבחן בסיכוי גבוה גליובלסטומה על סמך הדמיה שכזו, אם כי לעיתים סוגים אחרים של גידולי מוח או מצבים מוחיים פתולוגיים אחרים עלולים להציג תמונה דומה.

על מנת לאשר באופן מוחלט את האבחנה, יש צורך בבחינה פתולוגית של הרקמה – בין אם בהליך ייעודי של ביצוע ביופסיה מוחית ובין אם תוך כדי ניתוח להסרת הגידול עליו הוחלט בשל מכלול שיקולים קליניים, בנוסף לצורך בקבלת אבחנה וודאית. בחינה פתולוגית של הרקמה מאפשרת בדיקה מיקרוסקופית של תאי הגידול, קצב ריבוי תאי הגידול, סמנים מולקולריים המאפיינים את הרקמה וכך מתאפשרת אבחנה וודאית של גליובלסטומה (או נגע אחר) וקבלת החלטות לגבי המשך הטיפול, באופן מותאם ככול הניתן לאופיו הגנטי המדויק והספציפי של הגידול.

מטופלים או בני משפחותיהם חשים לא פעם שאם היו מגיעים מוקדם יותר, כאשר החלו סימנים עדינים אשר מתגלים בדיעבד, ניתן היה להסיר את הגידול במלואו או להשפיע על מהלך המחלה. חשוב לציין כי אין זה כך במקרה של גליובלסטומה, כיוון שהגידול נחשב כגידול מפושט ברקמת המוח כבר בעת האבחנה, ללא קשר לגודלו, אלא מעצם טבעו האגרסיבי.

הטיפול בגליובלסטומה

הטיפול הסטנדרטי והמקובל לגליובלסטומה משלב מספר טכניקות רפואיות משלימות ותלוי בגורמים שונים, לרבות גודל הגידול, מיקומו, גיל המטופל, מצב בריאותי כללי והעדפות אישיות. חלק מן הטיפול ניתן עוד לפני קבלת האבחנה הסופית. אסטרטגיית הטיפול המקובלת והאופטימלית בגליובלסטומה כוללת שילוב של הסרה כירורגית של הגידול וטיפול משלים בקרינה וכימותרפיה.

סטרואידים

הטיפול הראשוני בגליובלסטומה, עוד טרם השלמת האבחון, הינו לרוב מתן סטרואידים מסוג דקסמתזון (Dexamethasone) לצורך ניהול תסמינים הקשורים לבצקת מוחית (נוזל המצטבר ברקמת המוח הסמוכה למסת הגידול העיקרית) כגון כאבי ראש, בחילות וסחרחורות. טיפול זה מסייע בהפחתת הבצקת המוחית, הנגרמת לרוב על ידי הגידול עצמו (או הטיפולים בו, בשלבי הטיפול המתקדמים) ובכך מקל על הלחץ התוך גולגולתי ומשפר את התפקוד הנוירולוגי. השפעת הסטרואידים מתרחשת במהירות יחסית והקלה משמעותית בתסמינים נצפית לעתים קרובות תוך 24 עד 48 שעות.

ניתוח להסרת הגידול

ניתוח מסוג קרניוטומיה הוא לרוב קו הטיפול הראשון בגליובלסטומה ומטרתו להסיר כמה שיותר ממסת הגידול – כריתה בטוחה מקסימלית (maximal safe resection) – תוך הימנעות מנזק לאזורים חיוניים ותפקודיים כגון תנועה, יכולת ביטוי והבנת שפה. גישה זו מאזנת את היתרונות של הסרת רקמה סרטנית עם הסיכון לגרימת נזק נוירולוגי. על מנת למזער ככול הניתן את נפח הגידול השיורי לאחר הניתוח תוך צמצום הסיכון לגרימת ליקויים נוירולוגיים חדשים, הנוירוכירורג משתמש במספר טכניקות:

ניווט ממוחשב: תכנון הגישה הניתוחית תוך שימוש במערכת ניווט ממוחשבת המשלבת נתוני הדמיה כגון MRI (לעיתים ברצפים שונים שתפקידם לסמן איזורים מוחיים שונים) עם תווי פניו של המטופל. מערכת זו מאפשרת לנוירוכירורג לתכנן את אזור פתיחת הגולגולת ומסלול הגישה המיטבי לגידול ולהבין את מיקומו של הגידול ביחס לרקמת המוח ולמרכזים חיוניים סמוכים. כמוכן, מערכת זו משמשת גם לבחינת גבולות הכריתה בעת הניתוח ולוודא האם והיכן נותרה שארית גידולית.
5-ALA (5-Aminolevulinic Acid): זהו צבע פלואורסצנטי הניתן למטופלים לשתייה לפני הניתוח. ייחודו של חומר זה שהוא מצטבר בתאי הגידול וגורם להם להאיר בוורוד תחת אור כחול פלורסצנטי מיוחד המשמש במהלך הניתוח. הארה זו מסייעת לנוירוכירורג להבחין בין רקמה סרטנית לרקמת מוח בריאה.
ניתוח בערות: במידה והגידול מערב או סמוך למרכזי שפה יש לעיתים צורך בביצוע ניתוח בערות בו נבחנים ומוערכים תפקודי השפה של המטופל במהלך הניתוח ונמנעת פגיעה תפקודית קשה במסגרת השימוש בטכניקה זו (ראה פירוט בהמשך).
ניטור אלקטרופיזיולוגי: של היכולת המוטורית של המטופל באופן רציף לאורך ההתערבות הניתוחית להסרת הגידול.

כריתת המסה העיקרית של הגידול יכולה לשפר משמעותית את הסימפטומים על ידי הורדת הלחץ המושרה על המוח ושיבוש דינמיקת הגדילה של הגידול. בנוסף,הסרת הגידול מאפשרת לטיפול המשלים בקרינה וכמותרפיה להיות יעיל יותר לאור ההתמודדות עם מסה גידולית קטנה יותר. הערכה בתר ניתוחית כוללת בדרך כלל בדיקת MRI תוך 24-48 שעות ממועד הניתוח על מנת להעריך את היקף מסת הגידול שהוסרה והשארית שנשארה. לבדיקה זו ישנו ערך משמעותי מבחינת תכנון הטיפול האונקולוגי המשלים בקרינה.

היקף הכריתה (Extent of tumor resection) זוהה כגורם מנבא קריטי לתגובה לטיפול בגליובלסטומה. כיום מקובל להציע התערבות ניתוחית לכריתת הגידול במקרים בהם סבורים כי ניתן להסיר לפחות 80-90% מן המסה העיקרית של הגידול. מחקרים הראו שכריתה פחותה מ-80-90% לא תורמת להישרדות באופן משמעותי ובמקרים שבהם לא ניתן להסיר אחוזים שכאלו מהגידול, או במקרים בהם ישנם מספר מוקדי גידול ולא אחד, הנטייה היא לא להציע התערבות ניתוחית גדולה אלא ביופסיה. יוצאים מן הכלל, אלו מקרים בהם ישנו בכל זאת צורך בהתערבות ניתוחית להורדת הלחץ הנגרם מן הגידול לרקמת המוח (במקרים של גידולים בעלי נפח גדול) ומקרים בהם סבורים שיעילות הטיפול האונקולוגי המשלים תהיה מאד מוגבלת ללא התערבות ניתוחית להסרת חלק ניכר מן הגידול, גם אם אחוזי הכריתה לא יגיעו ל-80-90%.

בשנים האחרונות גדלות גם העדויות בזכות כריתה על-מקסימלית (Supramaximal resection) שבה מנסים להסיר לא רק את הגידול הנראה לעין אלא גם שולי רקמה סביבו, אשר מכילים תאי גידול מיקרוסקופיים. עם זאת, שיטה זו ננקטת רק אם ניתן לעשות זאת ללא סיכון נוסף לתפקוד הנוירולוגי של המטופל, באזורי מוח ספציפיים.

כדי לשפר את הבטיחות והיעילות של כריתת הגידול, במיוחד כאשר הגידול נמצא באזורים קריטיים מבחינה תפקודית במוח, בעיקר מבחינת תפקודי שפה, ניתן לבצע “קרניוטומיה בערות” (Awake Craniotomy). במהלך קרניוטומיה בערות, המטופל נמצא בהכרה בחלק מהניתוח. מצב זה מאפשר לנוירוכירורג לנטר את התפקודים הנוירולוגיים של המטופל כגון מיומנויות דיבור ומוטוריקה בזמן אמת, על מנת להבטיח שאזורים במוח האחראיים על התפקודים החיוניים הללו לא ייפגעו במהלך הסרת הגידול. ניתוח שכזה אינו שגרתי ומצריך הערכות מיוחדת של הצוות המנתח, יחד עם הערכה מקדימה של יכולתו של המטופל לעמוד בניתוח שכזה.

טיפול תרמי בלייזר (Laser Interstitial Thermal Therapy – LITT) מייצג חלופה חדשה יחסית ופחות פולשנית לניתוח גליובלסטומה בתרחישים קליניים ספציפיים. בטכניקה זו משתמשים בסיב אופטי המוחדר בשיטה הדומה במהותה לביופסיה אל מרכז מסת הגידול העיקרית. דרך הסיב מועבר אור לייזר אשר יוצר חום באזור הגידול במטרה להרוס במדויק תאי גידול עם נזק מינימלי לרקמת המוח הבריאה שמסביב. LITT מועיל במיוחד עבור מטופלים עם גידולים הממוקמים באזורים במוח עמוקים או תפקודיים שקשה לגשת אליהם באמצעות ניתוחים קונבנציונליים או עבור מטופלים שאינם מועמדים אידיאליים להתערבות כירורגית בשל שיקולים בריאותיים שונים. טכנולוגיה זו מציעה אפשרות חלופית להרס הגידול תוך הפחתת הסיכונים וזמן ההחלמה הקשורים בקרניוטומיה. העדויות הקליניות המצטברות מעידות שבתנאים אופטימליים האפקטיביות של טיפול בלייזר דומה לזו של ניתוח עם הסרה מלאה של הגידול.

למרות כל המאמצים וגם עם הנוירוכירורג המיומן ביותר, השגת הסרה מלאה אמיתית איננה אפשרית מבלי לפגוע בתפקודי מוח קריטיים, זאת בשל האופי המפוזר והחודרני של גליובלסטומה. עובדה זו נכונה במיוחד כאשר הגידול ממוקם ליד אזורים במוח האחראים לתפקודים קוגניטיביים או מוטוריים חיוניים. על כן, הטיפול בגליובלסטומה אינו כולל רק ניתוח אלא גם טיפולים נוספים, משלימים. למרות כלל הטיפולים האפשריים, מטרת הטיפול אינה ריפוי שכן לא ניתן לרפא מחלה זו, אלא לדחות את ההישנות ככל שניתן.

קרינה וכימותרפיה – פרוטוקול Stupp

לאחר הניתוח, מקובל להמתין תקופה של 4-6 שבועות להחלמת המטופל שכן ניתוח להסרת גליובלסטומה הינו בדרך כלל נרחב ומשמעותי למדי. לאחר תקופת ההחלמה מתחילים טיפולי הקרנות וכימותרפיה משולבים. פרוטוקול Stupp (על שם Dr. Roger Stupp שהוביל את הניסוי הקליני לבחינת הפרוטוקול), המשלב כימותרפיה מקבילה ומשלימה של תמודל עם טיפול בקרינה, שיפר משמעותית את שיעורי ההישרדות של המטופלים והפך לסטנדרט הטיפול בגליובלסטומה בכל העולם מאז 2005.

קרינה

הטיפול בקרינה נועד להרוס ולעכב את התרבות תאי גליובלסטומה שנותרו לאחר הכריתה הכירורגית. מיקוד הקרינה למיטת הגידול (האזור ממנו הוסר הגידול), לשארית הגידול אם נותרה לאחר הניתוח ולשולי הרקמה המקיפה את מסה הגידול העיקרית, מאפשר הפחתה של הסיכון להישנות על ידי הרס תאים סרטניים שאינם נראים לעין במהלך הניתוח וכאלו שחדרו עמוק יחסית לרקמת מוח שנראית על פניו בריאה.

הקרינה פוגעת ב-DNA של תאי הגידול וגורמת לנזקים בלתי הפיכים, הגורמים למוות התא. תאי גידול נוטים לשגשג באופן בלתי מבוקר, עובדה הגורמת ל-DNA שלהם להיות פגיע יותר ולכן הם חשופים יותר להשפעות המזיקות של הקרינה. כמוכן, הקרינה פוגעת ברובד נוסף – בכלי הדם שמספקים דם ותוצרי מזון לגידול ובכך פוגעת גם ביכולותו של הגידול להתפתח ולשגשג.

הגישה הסטנדרטית לטיפול בקרינה עבור גליובלסטומה הינו טיפול בקרינה חיצונית (External Beam Radiation Therapy – EBRT), הכוללת הקרנה באלומה רחבה יחסית לאזור הגידול ולסביבתו על פני מספר מפגשים. שיטת הקרנה זו שונה מרדיוכירורגיה סטריאוטקטית שהינה שיטת הקרנה ממוקדת יותר ובה ניתנת מנת קרינה גבוהה משמעותית באחת עד חמש פרקציות. לאור הצורך לאזן בין הרס תאי גידול שהתרחקו ממסת הגידול העיקרית ובין פגיעה ברקמת המוח הבריאה משטר ההקרנה המקובל עבור גליובלסטומה כולל:

מינון כולל של 60Gy הניתן ב-30 חלקים (פרקציות) של 2Gy כל אחד, חמישה ימים בשבוע במשך שישה שבועות. במקרים מסוימים, במיוחד עבור חולים צעירים יותר או אלו עם סטטוס תפקודי טוב, ניתן לשקול מינון קרינה אגרסיבי יותר.
שדה הקרינה מקיף בדרך כלל את מיטת הגידול בתוספת שוליים של כ-2-3 ס”מ על מנת לפגוע בתאי גידול שהתפשטו מיקרוסקופית מעבר למסת הגידול העיקרית.
כל הקרנה אורכת בדרך כלל כ-15-30 דקות כולל שלבי ההכנה. הטיפול מבוצע באשפוז יום והמטופל אינו נדרש לאשפוז אלא אם כן מתעוררים סיבוכים.

תופעות הלוואי השכיחות של טיפול בקרינה כוללות עייפות, גירוי בעור ונשירת שיער בהתאם לאזור ההקרנה והשפעות קוגניטיביות אפשריות לאורך זמן.

כימותרפיה

כימותרפיה נועדה להרוג תאים סרטניים ברמה המולקולרית. מטרתה לשפר את היעילות הכוללת של הטיפול, להגדיל את הסיכויים לשליטה ארוכת טווח במחלה ולשפר את שיעורי ההישרדות של המטופל. הכימותרפיה ניתנת תחילה במקביל לטיפול בקרינה (concomitant) ולאחר סיום פרוטוקול ההקרנה כטיפול משלים (adjuvant). תוספת שלב הכימותרפיה הוכח כמשפר משמעותית את ההישרדות הכוללת של המטופל ואת משך הזמן עד להישנות הגליובלסטומה בהשוואה לטיפול בקרינה בלבד.

הכימותרפיה המקובלת לטיפול בגליובלסטומה שרק אובחנה היא תמודל (Temozolomide – TMZ) הפוגעת ב-DNA של תאים המתחלקים במהירות ומונעת מהם להתרבות ולהתפשט. התמודל, פוגע באפשרות תאי הגידול לתקן נזק ל-DNA, כזה שנגרם על ידי הטיפול הקרינתי ולכן שילוב כימותרפיה ספציפית זו משלים את הטיפול הקרינתי ומעמיק את הפגיעה בתאי הגידול.

פרוטוקול הכימותרפיה:

טיפול כימותרפי מקביל: המינון תלוי במבנה הגוף של המטופל ועומד על 75 מיליגרם למ”ר של מבנה הגוף. הכימותרפיה ניתנת מדי יום, שבעה ימים בשבוע, לאורך כל שלב ההקרנות (כ-6 שבועות).
טיפול כימותרפי משלים: לאחר השלמת שלב ההקרנות, טיפול משלים ניתן ב-6-12 מחזורים (בהתאם לתגובת המטופל ולסבילותו) בני 28 יום כאשר בכל סבב 5 ימים רצופים של כימותרפיה במינון של 150-200 מיליגרם למ”ר ולאחריהם 23 ימי הפוגה.

הטיפול בתמודל ניתן באופן פומי – קרי בבליעה – ולא באמצעות עירוי. תופעות הלוואי בשלב זה יכולות לכלול בחילות, עייפות, ספירת דם נמוכה המובילה לסיכון מוגבר לזיהום ועצירות או שלשולים. באופן יחסי, תמודל הינה תרופה כמותרפית נסבלת עבור מטופלים. היא אינה כרוכה בנשירת שיער או הקאות אשר יכולים להרתיע חלק מן המטופלים מליטול אותה.

סטטוס המתילציה של מקדם הגן MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) הוא סמן ביולוגי מרכזי המשפיע על התגובה לכימותרפיה ספציפית זו. מטופלים עם מתילציה במקדם הגן MGMT נוטים להציג תגובה טובה יותר לכימותרפיה והישרדות משופרת.

שלבי הקרינה והכימותרפיה מנוהלים על ידי נוירואונקולוג ורופא קרינה. במהלך הטיפול, נערכות בדיקות דם וסריקות MRI סדירות למעקב אחר היעילות והתאמת מינונים לפי הצורך. תופעות הלוואי מנוהלות באמצעות תרופות מתאימות כגון תרופות נגד בחילה, סטרואידים ובמידת הצורך תרופות להעלאת ספירת תאי הדם. משטר תזונה מתאים ופעילות גופנית, במידה ונסבלת, יכולים לעזור בניהול העייפות ושמירה על היכולת התפקודית.

משטר ההקרנות והכימותרפיה לגליובלסטומה הוא אינטנסיבי למדי ולכן תמיכה של בני משפחה וחברים במטופל חשובה מאוד. השלמת פרוטוקול טיפול זה נותנת למטופל את הסיכוי הטוב ביותר להאריך תוחלת חייו והינה קריטית למהלך המחלה.

טיפול בשדות חשמליים (שדות טיפול בגידולים Tumor Treating Fields – TTF): שלב חדש לטיפול בגליובלסטומה

טיפול בשדות חשמליים הינה שיטת טיפול חדשנית, לא פולשנית ויעילה לגליובלסטומה שמהווה טיפול משלים למשלב הטיפולי הכולל ניתוח, קרינה וכימותרפיה. שיטה זו איננה נחשבת עדיין חלק מפרוטוקול הטיפול הבסיסי והמחייב. בשיטה זו משתמשים בשדות חשמליים מתחלפים כדי לפגוע בתאי הגידול ולעכב את קצב ההתחלקות שלהם. מחקרים הראו שהפעלת שדות חשמליים בעוצמה ובתדירות מסוימים פוגעת בשלב התחלקות התא (mitotic phase) והורסת אותו. על כן, הפעלת שדות אלו על תאי המוח תפגע במיוחד בתאי הגידול בשל קצב חלוקת התאים המהירה שלהם ביחס לתאי מוח בריאים.

שיטה זו מהווה את ההתקדמות המוכחת הגדולה ביותר בטיפול בגליובלסטומה מאז כניסתו של פרוטוקול Stupp והשפעתה האופטימלית על הישרדות המטופלים עשויה להתבטא בהארכת אורך החיים בחודשים רבים. השיטה הומצאה ופותחה על ידי פרופ’ יורם פלטי מהטכניון שגם הקים את חברת Novocure שמפתחת ומשווקת את מכשיר ה-Optune לטיפול בגליובלסטומה (פרופ’ פלטי זכה בפרס ישראל ליזמות וחדשנות לשנת 2022 בזכות פועלו זה). המכשיר קיבל אישור FDA לטיפול משלים בגליובלסטומה בשנת 2015 והחל משנת 2020 נמצא גם בסל הבריאות הישראלי.

מכשיר הטיפול ב-TTF כולל מחולל שדה חשמלי ומערכי מתמרים מיוחדים המופעלים על הקרקפת המגולחת של המטופל. מערכים אלו יוצרים שדות חשמליים מתחלפים בעוצמה נמוכה שחודרים למוח כדי לכוון ספציפית לתאי גידול. המטופל נדרש לחבוש את מערכי המתמרים לפחות 18 שעות ביום והטיפול נמשך עד להתקדמות המחלה או עד לאי סבילות. מחקרים הוכיחו חד משמעית שהענות גבוהה לטיפול (במובן של משך הזמן שהמטופל משתמש במכשיר) מגדילה את שרידות המטופל.

לטיפול ב-TTF אין כמעט תופעת לוואי. הטיפול נסבל בדרך כלל היטב, כאשר גירוי העור מתחת למערך המתמרים הוא תופעת הלוואי השכיחה ביותר. הצורך בגילוח שוטף של הקרקפת, בתחזוקת המכשיר ובהתניידות עימו יכולה להיות מסורבלת עבור המטופלים. יחד עם זאת, דגמי המכשיר משתכללים עם השנים במטרה להגדיל את האפקטיביות של הטיפול ולצמצם את הסרבול שבחבישתו ובהתניידות היומיומית עימו.

הישנות ושלבי התדרדרות המחלה

גליובלסטומה הינו גידול ממאיר ואגרסיבי שברוב המוחלט של המקרים נשנה ומתקדם ואין אפשרות לריפוי ממחלה זו. גם תחת הטיפול המיטבי והתנאים החיוביים ביותר, תסמיניו חוזרים תוך מספר חודשים וגדילה מחודשת נצפית בהדמיות. ההישנות הינה בדרך כלל מקומית, סמוך למסת הגידול המקורי, אם כי הגידול יכול לחזור גם באזורי מוח מרוחקים – עדות ליכולתו של הגידול לחדור אל מעבר לגבולותיו הראשוניים. גליובלסטומה נשנית (Recurrent Glioblastoma) מפגינה לעתים קרובות אגרסיביות מוגברת ותגובה מופחתת לטיפולים, עובדה שמהווה אתגר משמעותי למטופל ובני משפחתו ולרופא המטפל.

הגישה לטיפול בגליובלסטומה נשנית היא מאוד אינדיבידואלית ופחות סכמתית ושיקולים כגון מאפייניו הביולוגיים של הגידול, הזמן מאז הטיפול האחרון, העדפות המטופל ומצבו הנוירולוגי נלקחים בחשבון. אם ישנה הישנות מוקדית, ניתוח כריתה נוסף (או טיפול בלייזר) עשוי להיות אפשריֿ.
אפשרויות ההקרנה מחדש משתנות גם הן בהתאם למאפייני הגידול, כאשר פרוטוקול ההקרנה מותאם למיקסום הבטיחות והיעילות. כימותרפיה מסוג אווסטין (Bevacizumab) משמשת בדרך כלל ככימותרפיית קו שני וגם סוגים נוספים כגון לומוסטין (Lomustine) ותמודל ניתנים לחוד או באופן משולב בהתאם להחלטת הנוירואונקולוג למרות שאף גורם תרופתי לא הראה עדיין יתרון מובהק בניסויים קליניים מבוקרים.

למרות כל המאמצים, תכונותיו הייחודיות של הגידול הופכות אותו לעמיד (גם הטיפול הכמותרפי בתמודל מוסיף בסופו של דבר לעמידתו של הגידול), האפקטיביות של הטיפולים הקיימים לגליובלסטומה נשנית הינה חלקית והשליטה לאורך זמן בהתפשטות הגידול איננה אפשרית. אפשרות אחרונה, כמו תמיד במקרים אלו, הינה להיכלל בניסוי קליני לטיפול נסיוני חדש ומבטיח בהתאם לזמינות הניסויים והמחקרים הקליניים, מידת התאמתו של המטופל ומידת רצונו. היתרון הפוטנציאלי הינו להיות כלול בין הראשונים שמקבלים טיפול מתקדם שיכול להיות יעיל יותר מהאפשרויות הקיימות. עם זאת, חשוב לדעת שהטיפולים החדשים אינם מוכחים, כך שהם עלולים להיכשל בשליטה על הגידול או עלולים לגרום לתופעות לוואי בלתי צפויות וחמורות. קיים כמובן גם הסיכוי שהמטופל יבחר באופן אקראי וללא ידיעתו לזרוע הפלצבו (זרוע הבקרה) של הניסוי ולא לזרוע הטיפולית.

ככל שהגידול מתקדם, גדלים גם הבצקת המוחית והלחץ התוך גולגלתי. הסימפטומים שהיו בתחילה כגון כאבי ראש עזים, התקפים, ליקויי ראייה ושינויים באישיות, בהכרה ובהתנהגות – יחמירו. בנוסף, תסמינים חדשים כגון חולשה/שיתוק בצד אחד של הגוף, קושי בבליעה, אובדן יכולת שפתית ועוד יכולים להופיע. עבור מטופל הבוחר שלא להמשיך בטיפול אגרסיבי נוסף או כאשר טיפול נוסף אינו צפוי להביא תועלת, הטיפול מתמקד בהקלה על תסמינים וסיבוכים באמצעות סטרואידים, תרופות נגד התקפים, טיפול בכאב ואמצעים פליאטיביים אחרים שמטרתם להקל על המטופל ולשפר ככול הניתן את איכות חייו.

פרוגנוזה, תוחלת חיים וסיכויי שרידה

גליובלסטומה נחשבת לגידול בעל פרוגנוזה רעה במיוחד, גם תחת הטיפול הטוב ביותר המקובל. עם זאת, השונות בתוחלת החיים וסיכויי השרידה של מטופלים תלויה מאוד במגוון משתנים כגון המטופל ובריאותו הכללית, אופי הטיפול שנבחר, מאפיינים מולקולריים של הגידול ועוד – ככול שהמחקר הקליני והמעקב ההיסטורי אחר מטופלים ברחבי העולם הצליח לאפיין ברמת סמך מדעית ראויה.

מאפיינים שהשפעתם על תוחלת החיים של מטופלים בגליובלסטומה הינה מבוססת הם: גיל המטופל, סוג הטיפול, מידת ההסרה של הגידול (extent of resection) ומאפיינים מולקולריים שונים. כמו בסוגי סרטן נוספים, לנשים יתרון הישרדותי מסוים ביחס לגברים אך עבור גליובלסטומה מדובר ביתרון קטן יחסית שסיבותיו עדיין אינן מובנות במלואן. הנתונים להלן ניתנים ללא תלות במין המטופל.

כדי לאפיין הישרדות ותוחלת חיים של מטופלים, מקובל להשתמש במספר הגדרות:

זמן הישרדות חציוני (Median overall survival): משך הזמן מאבחון ועד לתמותה שמחצית מהמטופלים שרדו פחות ממנו ומחצית מהמטופלים יותר ממנו. מהווה מדד “פשוט” להערכת תוחלת החיים המסתברת למטופל בקבוצה נתונה.
סיכויי שרידה לאחר N שנים (N year survival): ההסתברות שמטופל יחיה לפחות N שנים לאחר האבחון (לדוגמא: אם סיכויי השרידה לאחר 5 שנים עומדים על כ-5% הרי שמתוך 100 מטופלים, כ-5 בממוצע ישרדו לפחות 5 שנים).

לאור הפרוגנוזה הרעה ומשמעותה העצומה והמורכבת למטופלים ולבני משפחתם חשוב לראות את התמונה המלאה של נתוני ההישרדות ולא רק מספר אופייני בודד. לכן, להלן נתונים נתוני תוחלת חיים וסיכויי שרידה למטופלים בגליובלסטומה תחת תנאים שונים, זאת על מנת לקבל תחושה לגבי המספרים האופייניים כתלות במאפייני המטופל.

נתוני תוחלת חיים לכלל החולים בגליובלסטומה (נתונים ממוצעים על כלל סוגי הטיפולים, קבוצת הגיל ומשתנים נוספים):

זמן הישרדות חציוני – 8 חודשים
סיכויי השרידה לאחר שנה – 42%
סיכויי השרידה לאחר 5 שנים – 7%

מטופלים שעברו ביופסיה בלבד (בשל מצב המטופל, גילו או שיקולים אחרים) בתוספת פרוטוקול קרינה וכימותרפיה מלא:

זמן הישרדות חציוני – 10 חודשים
סיכויי השרידה לאחר שנה – 46%
סיכויי השרידה לאחר 5 שנים – 5%

מטופלים שעברו טיפול סטנדרטי מלא – ניתוח להסרת גידול, בתוספת פרוטוקול קרינה וכימותרפיה מלא:

זמן הישרדות חציוני – 15 חודשים
סיכויי השרידה לאחר שנה – 67%
סיכויי השרידה לאחר 5 שנים – 10%

למידת ההסרה של הגידול השפעה על תוחלת החיים של המטופלים: זמן ההישרדות החציוני נע בין 14 חודשים במקרה של הסרה חלקית בלבד של הגידול ועד לכ-18-19 חודשים במקרה של הסרה מלאה של הגידול.

מטופלים צעירים (גילאי 20-50) שעברו טיפול סטנדרטי מלא – ניתוח להסרת גידול, בתוספת פרוטוקול קרינה וכימותרפיה מלא:

זמן הישרדות חציוני – 17 חודשים
סיכויי השרידה לאחר שנה – 75%
סיכויי השרידה לאחר 5 שנים – 17-27%

לגיל המטופלים השפעה ניכרת על תוחלת החיים: זמן ההישרדות החציוני לקבוצת הגיל 20-30 יכול להגיע לכ-30 חודשים. מאידך, זמן ההישרדות החציוני למטופלים מעל גיל 70 עומד על כ-10 חודשים בלבד (ויורד עם הגיל), גם תחת פרוטוקול הטיפול המיטבי.

מטופלים עם מתילציה במקדם הגן MGMT שעברו טיפול סטנדרטי מלא – ניתוח להסרת גידול, בתוספת פרוטוקול קרינה וכימותרפיה מלא:

זמן הישרדות חציוני – 23 חודשים
סיכויי השרידה לאחר שנה – 75%
סיכויי השרידה לאחר 5 שנים – 14%

כאמור, מטופלים עם מתילציה במקדם הגן MGMT (בין 40-50% מהמטופלים) מגיבים טוב יותר לכימותרפיה ובכך מתקבלת תוחלת חיים טובה יותר באופן משמעותי. הנתונים כאן הינם ממוצעים על כלל קבוצות הגיל לכן ברור שנתוני מטופלים צעירים בקטגוריה זו יהיו אף טובים יותר.

מטופלים שעברו טיפול סטנדרטי מלא – ניתוח להסרת גידול, בתוספת פרוטוקול קרינה וכימותרפיה מלא – ולאחר מכן טיפול משלים ב-TTF:

זמן הישרדות חציוני – 21 חודשים
סיכויי השרידה לאחר שנה – 73%
סיכויי השרידה לאחר 5 שנים – 13%

לטיפול המשלים בשדות חשמליים – TTF – השפעה דרמטית על תוחלת החיים של מטופלים שיכולה להגיע למספר חודשים. מכיוון ששימוש ב-TTF מצריך טיפול רציף ככול הניתן ונשיאת המכשיר לאורך זמן, מחקרים הראו שלמידת ההיענות (compliance) לשימוש ב-TTF (הנמדדת באחוז הזמן שהמטופל חובש את המערכת) השפעה משמעותית על אפקטיביות הטיפול ולכן על תוחלת החיים.

על אף שהפרגונזה למטופלי גליובלסטומה הינה רעה, ניתן לראות שבתנאים אופטימליים (גיל צעיר יחסית, הסרה מלאה של גידול, מתילציה של מקדם הגן MGMT וטיפול משלים ורציף ב-TTF) ניתן כיום להאריך משמעותית את תוחלת החיים של מטופלי גליובלסטומה לזמן הישרדות חציוני של מעל ל-30 חודשים וסיכוי שרידה לאחר 5 שנים של כ-20%. בתנאים כאלו, ידועים גם מקרים של מטופלים ששרדו 10 שנים ויותר – נתון אופטימי שכדאי להכיר ולקחת בחשבון, גם אם מבחינה ריאלית חשוב לדעת שמדובר באחוזים בודדים מאוד וכאמור, תחת תנאים מאוד אופטימליים.

כבכול מקום שבו ניתן במפורש מידע כמותי לגבי פרוגנוזה חשוב לזכור את ההסתייגות העיקרית – מדובר במידע ממוצע עם שונות סטטיסטית גדולה יחסית בשל המספר המועט יחסית של נתונים לסוג הגידול הזה. כמו כן, לכל מטופל מאפיינים ייחודיים, אשר עלולים לשנות את הפרוגנוזה שלו – לטובה או לרעה – ביחס לערך הממוצע. מידע מפורט יותר ניתן יהיה לקבל מהרופא המטפל ומומלץ לשאול שאלות מפורטות על מנת להבין באופן ספציפי ככול הניתן לגבי הפרוגנוזה האישית.

טיפולים חדשים לגליובלסטומה – אתגר מורכב ומבט אופטימי

למרות ההתקדמות במחקר הרפואי הבסיסי והקליני, תוחלת החיים של מטופלים עם גליובלסטומה נותרה נמוכה. העמידות של גליובלסטומה לטיפולים קונבנציונליים כמו כימותרפיה והקרנות נובעת בעיקר מההטרוגניות של תאי הגידול, נוכחותם של תאי גזע של גליובלסטומה ויכולתו של הגידול לחדור לרקמת המוח הסובבת. גורמים אלו, יחד עם המעמד החיסוני המיוחד של מערכת העצבים המרכזית בשל קיומו מחסום הדם-מוח (Blood Brain Barrier – BBB) הינם מחסומים משמעותיים בפני פיתוח מענה תרופתי מוצלח.

מאמצים רבים במיוחד מוקדשים למציאת טיפולים חדשניים ואפקטיביים לגליובלסטומה. באתר https://clinicaltrials.gov של המכון הלאומי האמריקאי לבריאות (National Institute of Health – NIH) שמרכז מידע על ניסויים קליניים ברחבי העולם מתועדים מעל ל-500 נסויים פתוחים לטיפול בגליובלסטומה בימים אלו. במסגרת מחקרים אלו נבחנים עדכונים ושיפורים לפרוטוקולי הטיפול הקיימים כמו גם שיטות חדשניות ופורצות דרך שבמרכזן טיפול ממוקד ומותאם אישית למאפייני הגידול. בין המאמצים המרכזיים ניתן למנות את אפשרויות הטיפול הבאות:

אימונותרפיה (Immunotherapy): רתימת המערכת החיסונית של הגוף להילחם בגליובלסטומה. גישה זו כוללת שימוש במעכבי נקודות ביקורת חיסונית (checkpoint inhibitors) כדי לשפר את התגובה החיסונית הטבעית של הגוף נגד תאי הגידול.
טיפול בתאי CAR-T: בשיטה זו, שהראתה הצלחות מרשימות בסוגי סרטן אחרים, מבוצעת הנדסה גנטית של תאי T של מטופלים (סוג של תאי דם לבנים) כדי להתאימם לתקוף אנטיגנים ספציפיים הקיימים על תאי גידול.
טיפול בנגיפים (Viral therapy): שימוש בוירוסים מותאמים גנטית המדביקים והורגים באופן סלקטיבי תאי גידול מבלי לפגוע בתאים נורמליים.
חיסוני גליובלסטומה: נבחנת האפשרות לפיתוח חיסונים שמאפשרים למערכת החיסון לזהות ולתקוף את תאי הגידול במטרה למנוע הישנות ולשפר את ההישרדות.
שיבוש מחסום הדם-מוח: שיטות שונות, כגון אולטרסאונד בתדר נמוך (Low frequency ultrasound) נבחנות לצורך הפרעה זמנית למחסום הדם-מוח על מנת לאפשר אספקה טובה יותר של כמותרפיה לתאי הגידול.

טיפולים אלו מייצגים את חזית המחקר בטיפול בגליובלסטומה והם מתמקדים בהיבטים שונים של הביולוגיה של הגידול והסביבה הייחודית של המוח. היקף המחקר והמגוון של הניסויים הקליניים מאפשר אופטימיות ותקווה שהם עשויים להוביל בשנים הקרובות לפריצת דרך בטיפול בגידול אגרסיבי זה.

סימוכין

The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary, David N Louis et. al., Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 8, August 2021, Pages 1231–1251. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab106
CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020, Quinn T Ostrom et. al. Neuro-Oncology, Volume 25, Issue Supplement_4, October 2023, Pages iv1–iv99. https://doi.org/10.1093/neuonc/noad149
EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood, Micael Weller et. al., Nat Rev Clin Oncol 18, 170–186 (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-020-00447-z
Glioblastoma: clinical presentation, diagnosis, and management, Chris McKinnon et. al., BMJ 2021;374:n1560. https://doi.org/10.1136/bmj.n1560
Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial, Roger Stupp et. al., The Lancet Oncology, Volume 10, Issue 5, May 2009, Pages 459-466. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70025-7
Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma A Randomized Clinical Trial, Roger Stupp et. al., JAMA. 2017;318(23):2306–2316. https://doi.org/10.1001/jama.2017.18718